En el diagnóstico genético se determina la presencia de mutaciones o variaciones en el ADN que se asocian al desarrollo de ciertas enfermedades o al riesgo de padecerlas. Esto último sería el caso del estudio de una variante o polimorfismo del gen PNPLA3, que se asocia al riesgo de desarrollar una enfermedad hepática agresiva por acúmulo de grasa en el hígado. Conocer estas alteraciones genéticas permite al médico decidir sobre la frecuencia de las revisiones e implantar medidas preventivas o tratamientos y al paciente modificar sus hábitos de vida para minimizar ese riesgo. En el campo de la oncología, el diagnóstico genético se está convirtiendo en una herramienta esencial porque ayuda a la selección de la terapia más efectiva y permite predecir quién puede beneficiarse de un determinado tratamiento y quién no.

Así funciona la medicina genómica

La terapia genómica introduce material genético en las células del paciente para corregir defectos genéticos específicos, potenciar el sistema inmunitario y como tratamiento o vacunas frente a enfermedades infecciosas. La metodología que se emplea en estas terapias es muy diversa y algunas de ellas ya están aprobadas para el tratamiento de ciertas enfermedades. Se pueden usar virus modificados para introducir un gen específico o ARN mensajero para que se produzca la proteína deseada. Ambas estrategias han sido utilizadas para las vacunas frente a la COVID-19.

Otras tecnologías usadas son los oligonucleótidos antisentido y los ARN interferentes, que se diseñan para que se unan a un ARN mensajero determinado y así bloquear o disminuir la producción de una proteína o enzima que es perjudicial. Por último, una de las estrategias más prometedoras es la conocida como “edición genómica” que se realiza directamente en las células del paciente y corrige de forma permanente la información genética que se asocia a una enfermedad. Esto se consigue usando la tecnología CRISPR-Cas9 que se dirige a la zona del gen que deseamos modificar, corta esa secuencia de ADN e inserta nuevo ADN con la información correcta.

En resumen, ya hay disponibles para ciertas enfermedades algunas terapias basadas en la tecnología genética. Los múltiples ensayos clínicos que se están realizando para el tratamiento de numerosas patologías utilizando toda esta novedosa metodología, conducirán en los próximos años a una revolución en la medicina clínica con una notable mejoría en la vida de las personas.

Un equipo de investigación internacional liderado por la Dra Ana Guadaño en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM, centro mixto CSIC-UAM) en el que participa la Universidad Complutense de Madrid (UCM) ha introducido en ratones –mediante técnicas de edición genética CRISPR–, una mutación de la proteína MCT8, encargada del transporte de hormonas tiroideas al interior celular.

Los pacientes con mutaciones en esta proteína padecen el síndrome Allan-Herndon-Dudley, una enfermedad rara que se manifiesta con graves alteraciones neurológicas y en la que cada paciente puede presentar una mutación diferente de MCT8.

En este trabajo, publicado en Neurobiology of Disease, se describe el primer modelo avatar de la enfermedad, es decir, el primer animal con la misma alteración genética de varios pacientes.

“El desarrollo de modelos avatares que reproduzcan de forma fiel las alteraciones de los pacientes con esa misma mutación es el primer paso hacia una terapia dirigida. Concretamente, es la base para poder estudiar la posible ‘reparación genética’ de esa mutación en un modelo animal y evaluar si se consigue evitar o revertir las graves alteraciones neurológicas que existen en estos pacientes”, justifica la importancia del estudio Carmen Grijota, investigadora del departamento de Biología Celular de la UCM y del IIBM.

Mismas alteraciones neurológicas y motoras en avatares y humanos
Para este estudio se utilizaron ratones portadores de la mutación “P321L”. Se realizaron pruebas para estudiar el comportamiento, los niveles de ansiedad y la capacidad de coordinación motora de los ratones. A continuación, se extrajo el cerebro de estos animales y se realizaron tinciones específicas para visualizar y estudiar diferentes tipos neuronales.

“Por último, se ha llevado a cabo un profundo análisis informático para entender cómo la mutación puede estar afectando a la estructura del transportador MCT8 y por tanto a su función de transporte de hormonas tiroideas”, añade Víctor Valcárcel, investigador del IIBM y coautor de este trabajo.

Entre las alteraciones que presentaron los ratones, se encontraron hipotiroidismo cerebral (falta de hormonas tiroideas en el cerebro), hipertiroidismo (exceso de hormonas tiroideas en el resto de tejidos), alteraciones en la distribución de las neuronas en la corteza cerebral y una disminución de neuronas GABAérgicas. Además, se advirtieron alteraciones en la coordinación motora y un comportamiento ansioso en los ratones mutantes. Todos estos hallazgos reflejan las alteraciones características de los pacientes de esta enfermedad.

En los siguientes pasos en esta línea de investigación, avanzan los científicos, estaría la administración de fármacos que mimetizan la actividad de las hormonas tiroideas, pero que no necesitan de MCT8 para pasar al interior de las células porque usan otros transportadores distintos. “La idea es comprobar si estos fármacos son capaces de llegar al cerebro del ratón mutante y mejorar todas estas alteraciones”, indica Marina Guillén, investigadora del IIBM.

Además de estas dos instituciones, en el trabajo participan el Instituto de Genómica Funcional de Lyon (Francia) y la Universidad de Bristol (Reino Unido).